目前，食道癌的病因虽尚未完全明了，但近年来国内外对食道癌病因进行了多途径探索。从亚硝胺、营养、微量元素、真菌及病毒、遗传等多方面，多层次进行研究和探索，获得了很有意义的进展。一般认为食道癌的发生可能是多种因素综合作用的结果，与食道癌发病的有关因素如下：
一、亚硝胺类化合物和真菌毒素
现已知有近30种亚硝胺能诱发实验动物肿瘤，国内已成功地用多种硝酸盐代谢产物诱发了大鼠的食道癌;同时，我国学者通过降低我国食道癌高发区内食物和饮水中硝酸盐类物质的含量也降低了高发区内食道癌的发病率。
真菌霉素的致癌作用早为人们所注意。我国林州食道癌的研究结果证明，当地居民喜食的酸菜中，含有大量白地霉菌和高浓度硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺，其中包括亚硝胺，食用酸菜量与食道癌的发病率呈正相关。
二、饮食习惯
流行病学调查发现，食物的物理性刺激如粗糙或过硬的食物、过热的食物或液体、食物酸菜、饮用浓茶、饮酒、咀嚼槟榔、吸烟等似与食道癌的发生有一定的关系。
三、营养因素和微量元素
饮食中缺乏动物蛋白、脂肪、新鲜蔬菜和水果等，可引起必需营养成分(如维生素A、B、C、E等)的缺乏，与食道癌的发生有关。水及食物中的钼、钴、锰、铁、镍、锌、氟、铝、铜等缺乏，直接或间接的与食道癌的发病有关。
四、食管损伤、食管疾病及食物的刺激作用
在腐蚀性食管灼伤和狭窄、食管贲门失弛缓症、食管憩室或反流性食管炎患者中，食道癌的发病率较一般人群为高，这可能与食管黏膜上皮长期受炎症、溃疡及酸性、碱性反流物的刺激导致食管上皮增生及癌变有关。研究资料表明，反流性食管炎患者的食管下端鳞状上皮有时可被柱状上皮替代而形成Barrett食管，Barrett食管的癌变危险平均为1%年，其癌变率比同龄对照组高30～125倍。
生活习惯与食道癌的发病也有关，如新加坡华裔居民中操福建方言者有喝烫饮料的习惯，其食道癌的发病率比无此习惯、讲广东方言者要高得多;哈萨克人爱嚼刺激性很强的含烟叶的“那司”，这也与其食道癌的高发有关;酗酒与食管鳞癌的发病有关，烈性酒的危险要大于葡萄酒和啤酒。
五、遗传因素
食道癌的发病有明显的家族聚集现象，这与人群的易感性与环境条件有关。在食道癌高发区，连续3代或3代以上出现食道癌患者的家族屡见不鲜。在我国山西、山东、河南等省的调查发现，有阳性家族史的食道癌患者约占1/4—1/2，高发区内阳性家族史的比例以父系最高，母系次之，旁系最低。
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